Würzburg. Pilzinfektionen sind weltweit auf dem Vormarsch. Laut einer Studie der Manchester Fungal Infection Group infizierten sich im Jahr 2022 rund 6,5 Millionen Menschen mit einem krankheitserregenden Pilz, rund 3,8 Millionen starben an den Folgen - fast doppelt so viele wie noch 2012. Selbst mit Medikamenten, so genannten Antimykotika, liegt die Sterblichkeit bei einer invasiven Infektion mit dem Schimmelpilz Aspergillus fumigatus bei bis zu 85 Prozent. Da resistente Pilzstämme zunehmen, wird die Behandlung immer schwieriger und neue Therapien werden dringend benötigt. Ein Team der Universitätsmedizin Würzburg fand jetzt eine vielversprechende Strategie gegen Pilzinfektionen. 

RNAi in Kombination mit optimierter Verabreichungstechnologie 

Um den Schimmelpilz Aspergillus fumigatus gezielt anzugreifen kombinierten die Forschenden einen so genannten RNAi-Ansatz mit einer optimierten Verabreichungstechnologie aus der Nanomedizin. Ribonukleinsäure (RNA) spielt eine zentrale Rolle bei der Umsetzung der genetischen Information. Die RNA-Interferenz (RNAi) ist eine Art Genschalter, bei dem RNA-Moleküle wie small interfering RNA (siRNA) oder microRNA (miRNA) gezielt bestimmte Gene ausschalten. 

„Unsere Studie knüpft an die Entdeckung der RNA-Interferenz an, für die 2006 der Nobelpreis für Medizin verliehen wurde. Während siRNA-Therapien bereits gegen genetische Erkrankungen eingesetzt werden, ist unsere Arbeit die erste erfolgreiche Anwendung dieser Technologie gegen einen humanpathogenen Pilz in Infektionsmodellen. Die genetischen Unterschiede zwischen Pilz und Mensch bieten hier einzigartige therapeutische Möglichkeiten“, erklärt Erstautorin Dr. Yidong Yu vom Zentrum für Experimentelle Molekulare Medizin (ZEMM) und der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW). 

Technologischer Durchbruch in der Pilzbekämpfung

Eine der größten Herausforderungen war es, die siRNA so zu verpacken, dass sie die dicke Zellwand des Pilzes durchdringt. „Der Trick bestand darin, anionische Liposomen mit geringen Mengen des Antipilzmittels Amphotericin B zu kombinieren“, berichtet Ko-Erstautorin Theresa Vogel über ihre Doktorarbeit. Anionische Liposomen sind winzige Fettbläschen mit einer negativen Ladung. Amphotericin ist ein bewährtes Medikament gegen Pilzinfektionen, das die Zellwände des Pilzes durchlässiger macht, so dass die siRNA besser in die Pilzzellen eindringen kann, um gezielt drei wichtige Gene zu hemmen, die für das Wachstum des Pilzes notwendig sind. Das Konzept entwickelten die Wissenschaftlerinnen in enger Zusammenarbeit mit Dr. Krystyna Albrecht und Prof. Jürgen Groll vom Institut für Funktionswerkstoffe der Medizin und der Zahnheilheilkunde (FMZ) am UKW, die verschiedene Nanopartikel-Strategien testeten, bis der Durchbruch gelang. 

Neue Wege in der Forschung: Insektenlarven statt Mäuse

Ein weiterer innovativer Aspekt der Studie ist der Einsatz von Insektenlarven anstelle von Mäusen als Infektionsmodell, um Tierversuche in Säugetieren zu reduzieren. „Diese Arbeit zeigt, wie interdisziplinäre Zusammenarbeit innovative Lösungsansätze in der Nanomedizin ermöglicht“, betont Ko-Seniorautorin Krystyna Albrecht. Yidong Yu wurde übrigens für ihre herausragende Forschung mit einem renommierten zweijährigen Stipendium der Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) ausgezeichnet, das über die Alexander von Humboldt-Stiftung vermittelt wird, um ihre Arbeit in einer weltweit führenden Forschungsgruppe zu Seidenraupen fortzusetzen.

Pilzinfektionen und Resistenzen gegen gängige Antimykotika nehmen zu

„Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass diese Methode das Pilzwachstum stark reduziert und belegen erstmals die Wirksamkeit von siRNA als Mittel gegen Pilzinfektionen beim Menschen“, fasst Seniorautor Prof. Andreas Beilhack von der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW zusammen. „Die Studie ist von besonderer Bedeutung, da Infektionen mit Aspergillus fumigatus weltweit zunehmen und Resistenzen gegen gängige Antimykotika immer häufiger auftreten. Die siRNA-Strategie könnte nicht nur gegen Aspergillus fumigatus, sondern auch gegen andere gefährliche Pilzerreger eingesetzt werden.“

Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der Forschungskonsortien „FungiNet“ (SFB/TRR 124) und „Biofabrikation“ (SFB/TRR 255) gefördert und in der Fachzeitschrift Nanoscale veröffentlicht. In der Printausgabe wird die wegweisende Forschung auf dem Einband hervorgehoben – ein Beleg für die wissenschaftliche Relevanz der Studie und ihr Potenzial, die Behandlung lebensbedrohlicher Pilzinfektionen nachhaltig zu verändern.

Publikation:
Yu Y, Vogel T, Hirsch S, Groll J, Albrecht K, Beilhack A. Enhanced antifungal activity of siRNA-loaded anionic liposomes against the human pathogenic fungus Aspergillus fumigatus. Nanoscale. 2025 Mar 24;17(12):7002-7007. doi: 10.1039/d4nr03225j. PMID: 39508295.

PDF der Publikation mit Back-Cover. 

Text: Andreas Beilhack und Kirstin Linkamp
 

Würzburg. Mehr als 100.000 Menschen in Deutschland sind von einer Muskelkrankheit betroffen. Im Volksmund spricht man oft von Muskelschwund, denn die Abnahme der Muskelmasse ist ein wesentliches Symptom der neuromusklären Erkrankungen, von denen es etwa 800 verschiedene Formen gibt. Da diese oft progressiv verlaufen, schwerwiegend und derzeit nicht heilbar sind, kommt der Forschung im neuromuskulären Bereich eine enorme Bedeutung zu. 
Die Förderung der Forschung war daher vor 60 Jahren der Auslöser für die Gründung der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM). Mit dem Felix-Jerusalem-Preis zeichnet die DGM beispielsweise junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler für Verdienste bei der Erforschung von Pathomechanismen und für objektiv nachvollziehbare Therapieerfolge bei allen Formen neuromuskulärer Erkrankungen aus.
Auf dem diesjährigen DGM-Kongress in Gießen erhielt der Naturwissenschaftler Dr. Patrick Lüningschrör vom Institut für Klinische Neurobiologie am Uniklinikum Würzburg (UKW) am 20. März 2025 den ersten mit 7.500 Euro dotierten Felix-Jerusalem-Preis.

In seiner Studie „Plekhg5 controls the unconventional secretion of Sod1 by presynaptic secretory autophagy“, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, konnte Patrick Lüningschrör zusammen mit einem internationalen Team einen unerwarteten pathophysiologischen Mechanismus aufklären, der Nervenzellen vor Schäden schützt. „Wir konnten zeigen, dass der Guanin-Austauschfaktor PLEHG5 die unkonventionelle Sekretion von SOD1 vermittelt. Dieser Mechanismus verhindert, dass sich SOD1 intrazellulär anreichert und zu einer neuronalen Dysfunktion führt“, erklärt Patrick Lüningschrör.

Unerwartete Zusammenarbeit von zwei Proteinen bei Erkrankungen des Motoneurons

Das Überraschende und Interessante an dieser von der DFG und dem BMBF geförderten Studie sei das Zusammenspiel zweier Proteine – SOD1 und PLEKGHG5 - die mit unterschiedlichen Erkrankungen des Motoneurons in Verbindung gebracht werden.

Fehlgefaltete Proteine wie die mutierte Form des Enzyms Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) spielen zum Beispiel eine zentrale Rolle bei der familiären Form der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Und Mutationen in PLEKHG5 sind die Ursache für verschiedene Formen von Motoneuronerkrankungen, die das untere, spinale Motoneuron betreffen. Motoneurone sind die Nerven, deren Impulse die Muskeln in Aktion versetzen.

Ohne PLEKGH5 häuft sich SOD1 in den Nervenzellen an, was zur ALS beitragen kann

Normalerweise werden Proteine von speziellen Zellstrukturen, den Lysosomen, abgebaut. Da SOD1 jedoch sehr stabil ist und dazu neigt toxische Aggregate zu bilden, ist es sehr wichtig, dieses Protein effizient aus den Axonfortsätzen, den langen Ausläufern der Nervenzellen, zu entfernen. „Fehlt das Protein PLEKHG5, bleibt SOD1 in der Zelle stecken und sammelt sich an - ähnlich wie Müll, der nicht entsorgt werden kann und sich stapelt“, beschreibt Patrick Lüningschrör die Entdeckung. Das bedeutet: Eine gestörte Entsorgung von SOD1 kann zur ALS beitragen. „Deshalb ist das Zusammentreffen dieser beiden Proteine in einem gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismus klinisch hoch relevant und eröffnet neue therapeutische Ansatzpunkte“, sagt Patrick Lüningschrör.

Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten für größere Patientengruppe

„Kürzlich wurde zum Beispiel mit Toferesen eine effektive Therapie für ALS-Patienten mit SOD1 Mutationen entwickelt. Aufgrund der Erkenntnisse von Lüningschrör und seinem Team gibt es erste Überlegungen, dieses Medikament unter Umständen auch für betroffene Patienten mit PLEKHG5 Mutationen einzusetzen.

In den nächsten Schritten will das Team die gewonnenen Erkenntnisse transnational weiterverfolgen und in präklinischen Studien untersuchen, ob die Akkumulationen von SOD1 tatsächlich die Ursache der PLEKHG5-assozierten Erkrankungen sind. Aus zellbiologischer Perspektive wäre es Lüningschrör zufolge sehr spannend weiter aufzuschlüsseln, wie SOD1 erkannt wird, um aus der Zelle ausgeschleust zu werden.

Publikation: Hutchings AJ, Hambrecht B, Veh A, Giridhar NJ, Zare A, Angerer C, Ohnesorge T, Schenke M, Selvaraj BT, Chandran S, Sterneckert J, Petri S, Seeger B, Briese M, Stigloher C, Bischler T, Hermann A, Damme M, Sendtner M, Lüningschrör P. Plekhg5 controls the unconventional secretion of Sod1 by presynaptic secretory autophagy. Nat Commun. 2024 Oct 4;15(1):8622. doi: 10.1038/s41467-024-52875-5. PMID: 39366938; PMCID: PMC11452647.

Text: KL / Wissenschaftskommunikation
 

Würzburg. Zahlreiche Studien haben bereits belegt, dass körperliche Aktivität in verschiedenen Phasen einer Krebserkrankung positive Effekte haben und die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten verbessern kann. Regelmäßiges Training steigert die körperliche Leistungsfähigkeit und reduziert Ängste und Depressivität sowie die krebsassoziierte Müdigkeit, die so genannte Fatigue. Präklinische Studien zeigen zudem, dass sich spezifische Belastungsübungen positiv auf die Knochenfestigkeit auswirken können. Davon könnten vor allem Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom profitieren. Bei dieser Krebserkrankung des Knochenmarks infiltrieren die Tumorzellen das Skelett und zersetzen die Knochen. „80 Prozent der Myelom-Patientinnen und Patienten leiden unter Knochenabbau und teilweise Knochenschmerzen und -frakturen“, berichtet Franziska Jundt. Die Professorin für Hämatologie und Internistische Onkologie am Uniklinikum Würzburg (UKW) hat gemeinsam mit Freerk T. Baumann, Professor für Onkologische Bewegungswissenschaften an der Uniklinik Köln, der Sportwissenschaftlerin Anne Kollikowski vom Comprehensive Cancer Center Mainfranken (CCC MF) und weiteren Kolleginnen und Kollegen untersucht, ob ein Sprung- und Stampftraining, in der Fachsprache Impact-Training genannt, den Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom überhaupt zugemutet werden kann. Die Ergebnisse wurden jetzt in der Fachzeitschrift „Supportive Care in Cancer“ veröffentlicht.

Impact-Training ist für ausgewählte Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom sicher und durchführbar

In der Machbarkeitsstudie wurden insgesamt zwanzig Patientinnen und Patienten in zwei Gruppen eingeteilt: Eine Gruppe absolvierte sechs Monate lang ein zweimal wöchentliches, intensives Sprung- und Stampftraining, die andere Gruppe ein sanftes Dehnprogramm. In der Impact-Gruppe trainierten neun von zwölf Personen während des gesamten Studienzeitraums, in der Dehngruppe sieben von acht. Nach etwa einem Drittel der Belastungseinheiten traten Schmerzen auf, jedoch ohne schwerwiegende Nebenwirkungen. Nach sechs Monaten verbesserten sich in beiden Gruppen sowohl die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest als auch die allgemeine Fitness, wobei die Lebensqualität in der Impact-Gruppe um fast 25 % Prozent stieg.

„Eine kontrollierte Bewegungstherapie ist also auch bei Krebspatientinnen und -patienten machbar, die körperlich stark eingeschränkt sind“, fasst Erstautorin Anne Kollikowski zusammen. Wichtig sei, dass vor einem solchen kontrollierten Training immer die Stabilität der Wirbelsäule und des gesamten Skelettsystems von einer Spezialistin oder einem Spezialisten aus der Orthopädie oder Unfallchirurgie geprüft wird. Bemerkenswert fand Anne Kollikowski vor allem das Engagement und Durchhaltevermögen der Teilnehmerinnen und Teilnehmer. „Unsere Patientinnen und Patienten waren hochmotiviert, das Training trotz der hohen und anstrengenden Belastung durchzuhalten. Umso mehr freut es mich, dass die Teilnahme zu einer erheblichen Verbesserung der körperlichen Fitness und der Lebensqualität führte.“

Die Wirksamkeit von Bewegungstherapien auf die Knochengesundheit bei Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom soll nun in einer multizentrischen, randomisierten Bewegungstherapiestudie untersucht werden.

Onkologische Trainings- und Bewegungstherapie (OTT) vor, während und nach der medizinischen Therapie

Aktuell laufen am Uniklinikum Würzburg unter dem Dach des CCC MF verschiedene Supportiv-Studien vor, während und nach der medizinischen Krebstherapie. In der Studie EMpower wird beispielsweise die Machbarkeit der elektrischen Muskelstimulation nach Stammzelltransplantation untersucht, und in PräViC wird der präventive Einsatz von Vibrationstraining oder Dehnungs- und Entspannungstraining zur Vorbeugung einer Chemotherapie-induzierten peripheren Neuropathie erforscht.

Losgelöst von Studien berät das Team der Abteilung „Komplementäre Onkologie Integrativ“ die Patientinnen und Patienten zu körperlicher Aktivität und bietet in den Räumen der Physiotherapie des UKW eine Onkologische Trainings- und Bewegungstherapie (OTT) an, die unabhängig von einem stationären Aufenthalt ist.

KL/Wissenschaftskommunikation

Publikation: 
Anne Kollikowski, Marei Schallock, Ruben Ringeisen, Dirk Hasenclever, Lothar Seefried, Jan-Peter Grunz, Damir Zubac, Claudia Löffler, Freerk T- Baumann & Franziska Jundt. Feasibility and safety of impact-loading exercise in patients with multiple myeloma—a pilot study. Support Care Cancer 33, 235 (2025). doi.org/10.1007/s00520-025-09287-y
 

Würzburg. Präklinische Modelle sind für die medizinische Forschung unverzichtbar: Sie helfen, Krankheitsmechanismen zu verstehen, Therapieansätze zu testen, die Sicherheit zu bewerten und Hinweise für eine mögliche Dosierung neuer Therapeutika zu erhalten. Um die Lücke zwischen Grundlagenforschung und früher klinischer Anwendung zu verkleinern und die translationale Forschung einschließlich Proof-of-Concept-Studien zu beschleunigen, fördert das Bayerische Zentrum für Krebsforschung (BZKF) seit dem 1. Januar 2024 für den Leuchtturm „Präklinische Modelle“. 

Prof. Dr. Nicolas Schlegel, Sprecher des Leuchtturms und Inhaber des Lehrstuhls für Experimentelle Viszeralchirurgie am Uniklinikum Würzburg (UKW), zieht mit seinem Team – Prof. Dr. Christoph Otto, Anne Rech und Dr. Mahasen Saati – Zwischenbilanz: „Wir haben inzwischen zwei standortübergreifende Datenbanken als interaktive Informations-, Dokumentations- und Austauschplattform für die präklinische Forschung realisiert. Eine Plattform für die Target-Validierung ist im Aufbau“, informiert Nicolas Schlegel. 

Plattform für Target-Validierungen

Mit der zentralen Einheit für Target-Validierungen sollen Ansatzpunkte für neue Arzneimittel erforscht werden. „Hier etablieren wir gerade mit dem Auxin-System ein präklinisches Modell, das uns hilft, bestimmte, bisher unzugängliche Zielstrukturen in Tumorzellen zu charakterisieren. Dies ist eine Validierungsmöglichkeit für die Entwicklung von PROTACs, eine neue Klasse von Arzneistoffen, die krankmachende Proteine im Körper gezielt abbauen kann“, berichtet Prof. Dr. Gabriele Büchel. Die Molekularbiologin im Biozentrum der Julius-Maximilians-Universität Würzburg ist ebenfalls Teil des Leuchtturms. Die Etablierung läuft derzeit im Tiermodell und in humanen Organoiden.

Datenbank mit derzeit 100 humanen Tumor-Organoiden

Die Organoid-Technologie ist ein großer Schwerpunkt der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie am UKW. Aus Gewebespenden von Patientinnen und Patienten baut das Team Organoid-Modelle. „Wir züchten Organoide aus Tumoren, aus entzündlichem Gewebe, aber auch aus gesundem Gewebe“, schildert Anne Rech. Die Wissenschaftlerin ist im Leuchtturm für die Organoid-Datenbank zuständig, welche bereits 100 patientenabgeleitete Organoide (PDO für Patient-Derived Organoids) aus den bayerischen BZKF-Standorten umfasst. Zusätzlich sind Protokolle zur Kultivierung und zum Austausch der PDOs hinterlegt.“ Kooperationen mit anderen BZKF-Translationsgruppen wie CaR-EpiSafe, Pädiatrische Hirntumoren und Omis/Genomics sollen die Implementierung weiterer PDOs ermöglichen. Die Erweiterung der Datenbank um Informationen zu Maus-Organoiden ist ebenfalls geplant.

Datenbank mit aktuell 13 Tiermodellen

Die Datenbank „Onkologische Tiermodelle“ sammelt Informationen über Tiermodelle, die an den BZKF-Standorten durchgeführten werden. Derzeit sind die Beschreibungen von 13 Tiermodellen aus den BZKF-Standorten hinterlegt. Die Eingabe weiterer etablierter Modelle ist in Vorbereitung. Darüber hinaus soll die Datenbank auch um Modelle für tumorfördernde Erkrankungen wie Adipositas oder chronische Entzündungen erweitert werden. „Unsere Datenbank für onkologische Tiermodelle dient dazu, relevante Angaben zum Versuchsvorhaben zu standardisieren und damit den Weg zum Erkenntnisgewinn zu beschleunigen Außerdem sind Schulungsvideos für diese Modelle geplant“, erläutert Dr. Mahasen Saati, die für die onkologischen Tiermodelle zuständig ist. „Insgesamt wollen wir mit unserem Projekt den Informationsaustausch zwischen Genehmigungsbehörde, Tierschutzbeauftragen und Antragstellern informativer und transparenter machen.“ Eine Optimierung und der Austausch, die letztlich die Reduktion solcher Versuche ermöglichen ist hierbei ein wichtiges Ziel.

Verknüpfung der Datenbanken, um mit umfangreichem Repertoire an humanen und murinen Organoiden in Verbindung mit Tiermodellen ein optimales Vorgehen im Sinne des 3R-Prinzips zu ermöglichen

Langfristiges Ziel ist die inhaltliche Verknüpfung beider Datenbanken, die auf der webbasierten Plattform REDCap (Research Electronic Data Capture) entwickelt wurden. Die Kombination von humanen und murinen Organoiden in Verbindung mit Tiermodellen soll eine optimale Strategie für die präklinische Krebsforschung ermöglichen. „Mit diesen Maßnahmen leisten wir einen entscheidenden Beitrag zur Weiterentwicklung innovativer Krebsforschung und zur Umsetzung des 3R-Prinzips: Vermeiden von Tierversuchen, Replace, Minimieren der Anzahl von Versuchen und Versuchstieren, Reduce, und die Vermeidung der Belastung, Refine“, kommentiert Christoph Otto, stellvertretender Sprecher des Leuchtturms. 

Zur Veranschaulichung führt Nicolas Schlegel ein Beispiel an: In Modell- oder Zellkulturexperimenten wurde eine potenziell interessante Zielstruktur für eine neue oder ergänzende Therapie in einem bestimmten Tumor entdeckt. Diese kann ex vivo in einem Tumor-Organoid auf ihre Wirksamkeit getestet und gegebenenfalls im nächsten Schritt im lebenden Organismus im Tiermodell validiert werden. Damit nicht alles neu etabliert werden muss, informiert die Datenbank, wo welche Modelle vorgehalten werden und wer für die Durchführung der Experimente kontaktiert werden kann.

„Je mehr sich registrieren, desto besser wird das Netzwerk“

Die Daten und Modelle kommen bislang von den BZKF-Standorten in Augsburg, Erlangen, München, Regensburg und Würzburg. „In erster Linie ist die Datenbank für alle Kooperationspartner des BZKF gedacht, aber natürlich können sich auch andere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlerinnen registrieren, die translational forschen und sich einen standortübergreifenden Überblick über die Verfügbarkeit humaner Organoid-Modelle verschiedener Tumorentitäten und Tiermodelle verschaffen möchten“, sagt Nicolas Schlegel. „Je mehr sich registrieren, desto besser wird das Netzwerk“

Ein Kontaktformular für die Registrierung gibt es auf der Webseite des Lehrstuhls für Experimentelle Viszeralchirurgie.
 

Würzburg. In der Schule fielen ihm vor allem Fächer wie Mathematik und Physik leicht. Auch Journalismus hätte ihn interessiert. Aber da brauche man Ellenbogen, um sich durchzusetzen, wurde er gewarnt. Also studierte Johannes Tran-Gia Physik. „Physiker denken analytisch wie Mathematiker, aber sie sind etwas praktischer und flexibler in der Anwendung. Und in der Physik gehen die Leute insgesamt sehr nett miteinander um“, begründet Johannes Tran-Gia seine Studienwahl. Rund 20 Jahre später hat der Würzburger neben einer eigenen Familie mit zwei Kindern einen Master und ein Diplom in Physik, ist promoviert und Privatdozent und seit kurzem Professor. Die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) für fünf Jahre geförderte Heisenberg-Professur trägt den Titel „Multimodale Bildgebung und Theranostik“ und soll den Weg zu einer Lebenszeitprofessur ebnen, sehr zur Freude der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin am Uniklinikum Würzburg (UKW). Denn der Bereich der Theranostik, der durch diese Professur gestärkt wird, hat das Potenzial, die Nuklearmedizin zu revolutionieren und eine präzisere und personalisierte Behandlung von Krebs zu ermöglichen. 

Theranostik – Therapie und Diagnostik: Der Unterschied liegt in der Art der verwendeten Radionuklide und der Dosis 

Unter Theranostik (siehe auch Info-Kasten) versteht man die Kombination diagnostischer und therapeutischer Verfahren. In der Nuklearmedizin werden dazu radioaktiv markierte Arzneimittel sowohl zur Bildgebung als auch zur gezielten Therapie derselben Erkrankung beziehungsweise Pathologie eingesetzt. Der Unterschied liegt in der Art der verwendeten Radionuklide und der Dosis. In der Diagnostik werden kurzlebige Radionuklide genutzt, die eine schwache Strahlung aussenden. Diese Strahlung kann mit speziellen Kameras sichtbar gemacht werden, um damit Stoffwechselvorgänge und Funktionsstörungen im Körper zu visualisieren. In der Therapie hingegen werden langlebigere Radionuklide verwendet, die eine hochenergetische Strahlung aussenden. Diese Strahlung zerstört gezielt erkranktes Gewebe wie Tumorzellen, während das umliegende Gewebe weitgehend geschont wird.

Dosimetrie: Bestimmung und Bewertung der Energiedosis, um Wirksamkeit zu maximieren und Nebenwirkungen zu minimieren

Doch welche Dosierung des radioaktiven Arzneimittels ist die richtige, um eine maximale therapeutische Wirkung bei minimalen Nebenwirkungen zu erzielen? Mit dieser Frage beschäftigt sich die Dosimetrie, ein wesentlicher Bestandteil bei der Einführung neuer Radionuklidtherapien und ein Forschungsschwerpunkt der Würzburger Nuklearmedizin. „Wie hoch kann ich mit der therapeutischen Aktivität gehen? Nachdem zuvor die Radiochemie die Hauptarbeit in der Entwicklung eines Radiopharmakons hatte, kommt hier die Physik ins Spiel“, so Johannes Tran-Gia, der auch im entsprechenden Ausschuss (Dosimetry Committee) der europäischen Fachgesellschaft für Nuklearmedizin (European Association of Nuclear Medicine, EANM) aktiv ist. Er setzt damit das fort, was Prof. Dr. Michael Laßmann während seiner langjährigen Tätigkeit als Leiter der Medizinischen Physik der Würzburger Nuklearmedizin begonnen hat. In seinem Heisenberg-Projekt geht es denn auch konkret um die „bildgebungsbasierte Individualisierung der Knochenmarkdosimetrie für Radionuklidtherapien“. Durch den Einsatz bildgebender Verfahren soll die Energiedosis für jede Patientin und jeden Patienten individuell bestimmt werden. Dadurch soll künftig die Therapieaktivität personalisiert und somit die Therapie noch wirksamer und schonender gestaltet werden. 

Mit neuen bildgebenden Verfahren die Energiedosis im roten Knochenmark genauer bestimmen

Das rote Knochenmark ist eines der Hauptrisikoorgane vieler Radionuklidtherapien, da es aufgrund der hohen Zellteilungsrate besonders strahlenempfindlich ist. Seine Schädigung kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, zum Beispiel Blutarmut durch Mangel an roten Blutkörperchen, Immunschwäche durch Mangel an weißen Blutkörperchen und Blutungsneigung durch Mangel an Blutplättchen. Die Messung der Energiedosis auf das rote Knochenmark ist laut Tran-Gia jedoch besonders schwierig, da nicht die Aktivität im gesamten Knochenmark, sondern gezielt im blutbildenden roten Knochenmark bestimmt werden muss. „Deshalb haben wir spezielle multimodale Bildgebungsverfahren wie dedizierte Magnetresonanztomographie- oder CT-Techniken entwickelt, um den Fett-, Wasser und Knochenanteil im Knochenmark zu bestimmen und so die für die Berechnung der Energiedosis relevante Masse des roten Knochenmarks zu quantifizieren“, sagt Tran-Gia. Validiert werden die Verfahren durch Messungen an 3D-Modellen, die er mit seinem Team im 3D-Drucklabor selbst herstellt. „Mit unseren neuen bildgebenden Verfahren können wir die Verteilung der radioaktiven Substanzen im Körper genauer verfolgen und so die Dosis auf das rote Knochenmark präziser bestimmen“, ergänzt Tran-Gia. Parallel dazu arbeitet er daran, die Bildgebung mit Hilfe von künstlicher Intelligenz zu beschleunigen, um diese in der klinischen Routine effizienter einsetzen zu können. Die Verbesserung dieser Bildgebung war auch das Thema seiner Habilitation. In Zusammenarbeit mit dem National Physics Laboratory in Großbritannien und führenden europäischen Kliniken hat er zudem ein Standardisierungsverfahren für die quantitative Bildgebung in der Dosimetrie entwickelt, um sowohl europaweit als auch weltweit vergleichbare Messergebnisse zu gewährleisten (publiziert in EJNMMI Physics DOI: 10.1186/s40658-021-00397-0).

Prätherapeutische Dosimetrie: Der erste Schritt zur personalisierten Radionuklidtherapie

Auch die Nieren spielen eine wichtige Rolle bei der Dosimetrie, da die meisten radioaktiven Arzneimittel über die Niere ausgeschieden werden und diese daher besonders belastet sind. Derzeit werden die meisten Radionuklidtherapien jedoch mit einer Standarddosierung verabreicht, ohne Rücksicht auf individuelle Unterschiede. „Das bedeutet, dass ein 150 Kilo schwerer Holzfäller die gleiche Therapieaktivität erhält wie eine 50 Kilo leichte zierliche ältere Dame, obwohl ihre Stoffwechsel ganz unterschiedlich sind“, erläutert Johannes Tran-Gia. Das habe zur Konsequenz, dass man das Risiko in Kauf nimmt, neun von zehn Patientinnen und Patienten zu unterdosieren, um eine Person mit einem niedrigeren Stoffwechsel zu schützen. Prätherapeutische Dosimetrie könnte hier Abhilfe schaffen: Durch eine Voruntersuchung ließe sich bestimmen, welcher Strahlenexposition die Nieren des einzelnen Patienten tatsächlich ausgesetzt wären. So könnte die therapeutische Aktivität oder die Anzahl der Therapiezyklen individuell angepasst werden. Diese Voruntersuchungen, die ein erster Schritt auf dem Weg zur personalisierten Radionuklidtherapie wären, werden derzeit jedoch nicht von den Krankenkassen finanziert. 

„Es findet gerade ein großer Umbruch statt, den ich mitgestalten kann“

Die individualisierte Radionuklidtherapie gewinnt zunehmend an Bedeutung – nicht zuletzt angesichts der weltweit steigenden Zahl diagnostizierter Krebserkrankungen und den damit verbundenen gesellschaftlichen Herausforderungen. „Hier werden wir in den nächsten Jahren große Fortschritte sehen“, ist sich Johannes Tran-Gia sicher. Ein besonders relevantes Anwendungsfeld ist das Prostatakarzinom, an dem jeder vierte Mann im Laufe seines Lebens erkrankt. In Deutschland ist es nach Lungenkrebs die zweithäufigste zum Tode führende Krebserkrankung bei Männern. „Das Krankheitsbild hat daher eine enorme Relevanz und einen riesigen Markt“, erklärt Tran-Gia. 

Deutschland nimmt bei der Dosimetrie der Radionuklidtherapie eine führende Rolle ein, da Patientinnen und Patienten aus strahlenschutzrechtlichen Gründen während der Behandlung mindestens zwei Tage stationär bleiben müssen. „In dieser Zeit können wir viele der für die Dosimetrie wichtigen Messungen durchführen. Unser Ziel ist es, die Energiedosis in Risikoorganen wie den Nieren künftig im Arztbrief zu dokumentieren. Dadurch könnten retrospektiv Korrelationen zwischen Energiedosis und Nebenwirkungen hergestellt werden. Im Idealfall kommen dann noch weitere Parameter wie Geschlecht, Lebensstil und klinische Daten hinzu, so dass man eines Tages vielleicht sogar vorhersagen kann, wie empfindlich Menschen mit einer bestimmten Vorgeschichte auf die Strahlung reagieren, beispielsweise ob sie Raucher waren oder übergewichtig,“ erklärt Tran-Gia. Positiv für sein Forschungsfeld bewertet Johannes Tran-Gia auch, dass Deutschland durch das Medizinforschungsbeschleunigungsgesetz die Zulassung von Radionuklidtherapien erleichtern und bürokratische Hürden abbauen will. 

„Es findet gerade ein großer Umbruch statt, den ich mitgestalten kann“, freut sich Tran-Gia. Die Professur in Würzburg sei für ihn wie ein Sechser im Lotto. Er brenne für diese Forschung, die viel Potenzial habe, sehr interdisziplinär sei und zudem sehr nah am Patienten.

Werdegang von Johannes Tran-Gia

Johannes Tran-Gia wurde 1984 in Stuttgart geboren. Nach einer Zwischenstation in Zürich zog seine Familie noch im Kindergartenalter nach Würzburg, wo sein Vater, der 2023 verstorbene Phuoc Tran-Gia, einen Ruf auf den Lehrstuhl für Informatik III „Kommunikationsnetze“ annahm. Phuoc Tran-Gia war ein herausragender, international renommierter Wissenschaftler, der zwei Jahre Dekan der Fakultät für Mathematik und Informatik und drei Jahre Vizepräsident der Julius-Maximilians-Universität Würzburg gewesen war und 2020 zum Ehrenbürger ernannt wurde. Durch dessen Forschungs- und Lehrtätigkeit und zahlreiche Auslandsaufenthalte lernte Johannes Tran-Gia schon früh den Wissenschaftsbetrieb kennen. Er studierte Physik in Würzburg und Edinburgh, machte seinen Master in Schottland und später sein Diplom in Würzburg. Nach einer zehnmonatigen Weltreise promovierte er am Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie des UKW mit einem durch die Exzellenzinitiative geförderten Stipendium der Graduate School of Life Sciences (GSLS) zum Thema „Modellbasierte Rekonstruktionsmethoden für die MR-Relaxometrie“. Besonders gefielen ihm die medizinischen und praktischen Aspekte seiner Arbeit. Während seiner Promotionszeit und darüber hinaus baute er am UKW sowie auf zahlreichen Dienstreisen ein breites Netzwerk an Kooperationen auf und forschte unter anderem ein halbes Jahr lang als Postdoc an der Case Western Reserve University in Cleveland, USA. Zurück in Würzburg spezialisierte sich Johannes Tran-Gia als wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Nuklearmedizin und schloss die Weiterbildung zum Medizinphysik-Experten (MPE) ab. Anschließend habilitierte er sich in der Arbeitsgruppe „Medizinische Physik“. Mit Wirkung zum 20.12.2024 wurde Johannes Tran-Gia zum W2-Universitätsprofessor für „Multimodale Bildgebung und Theranostik“ an der Universität Würzburg ernannt – zunächst für die Dauer von fünf Jahren.

Was ist Theranostik
Theranostik setzt sich aus den Wörtern Therapie und Diagnostik zusammen. Sie kombiniert die Spezifität der molekularen Zielerkennung mit der therapeutischen Wirksamkeit von Strahlung. Der Unterschied zwischen Diagnostik und Therapie mit radioaktiven Substanzen liegt in der Art der verwendeten Radionuklide. Um festzustellen, wo und wie sich Krebszellen im Körper verteilen, wird ein radioaktives Arzneimittel mit einem Isotop schwach ionisierender Strahlung injiziert. Dieses gibt so genannte Gammastrahlung ab, die den Körper nahezu ungehindert durchdringt und mit bildgebenden Verfahren wie SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) oder PET (Positronen-Emissions-Tomographie) von außen nachgewiesen werden kann. Die radioaktive Substanz wird an ein spezifisches Trägermolekül (Pharmakon) gebunden, das gezielt Krebszellen anhand ihrer charakteristischen Zielstrukturen wie Rezeptoren, Proteinen oder Antigenen erkennt und dort bindet. Nach der Verabreichung des so genannten Tracers verteilt sich das Radiopharmakon im Körper und reichert sich im Tumorgewebe an. Sobald der Tracer zerfällt und ausgeschieden wird, bleibt nur noch der so genannte spezifische Uptake in den Krebszellen sichtbar. Bei der Diagnostik ist die Strahlenexposition sehr gering und laut Johannes Tran-Gia vergleichbar mit der eines Vielfliegers. Bei der Radionuklidtherapie werden die Trägermoleküle mit Radionukliden markiert, die Beta- oder Alphateilchen abgeben. Diese Teilchenstrahlung hat eine sehr geringe Reichweite und induziert lokal Strahlenschäden, wodurch Tumorgewebe gezielt zerstört werden kann, während das umliegende Gewebe weitgehend geschont wird.

Text: KL / Wissenschaftskommunikation 
 

Würzburg. „Die Aufnahme in das Junge Kolleg der Bayerischen Akademie der Wissenschaften ist eine große Ehre und eine Anerkennung dessen, was bisher war und was in Zukunft sein kann“, sagt Maik Luu vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW). Der promovierte Humanbiologe vom Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie wurde jetzt zusammen mit vier weiteren Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern in das Junge Kolleg der Gelehrtengemeinschaft mit Sitz in München aufgenommen. Die im Jahr 1759 gegründete Bayerische Akademie der Wissenschaften (BAdW) ist nicht nur eine der ältesten, sondern auch eine der größten Akademien in Deutschland, die sich als außeruniversitäre Forschungseinrichtung von internationalem Rang versteht. In ihr arbeiten führende Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler verschiedener Disziplinen an großen, oft langfristig angelegten Forschungsvorhaben. Seit 15 Jahren fördert die BAdW mit ihrem Jungen Kolleg explizit auch den herausragenden wissenschaftlichen Nachwuchs in Bayern, indem sie Freiräume für die Forschung und ein Forum für den Austausch bietet. Ein entscheidendes Kriterium für die Aufnahme in das Junge Kolleg ist der innovative und kreative Charakter des Forschungsvorhabens.

Mit Stoffwechselprodukten des Mikrobioms das Immunsystem auf Trab bringen

Maik Luu erforscht mit seinem Team in Würzburg, wie sich Stoffwechselprodukte des Mikrobioms nutzen lassen, um gentechnisch veränderte Immunzellen, so genannte CAR-T-Zellen, in der Krebstherapie noch effektiver zu machen. Die mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestatteten T-Zellen haben die Behandlung von Blutkrebs bereits revolutioniert, stoßen aber bei soliden Tumoren noch an ihre Grenzen. Das will Maik Luu ändern, der bereits in seiner Doktorarbeit an der Philipps-Universität Marburg untersuchte, wie das Immunsystem auf verschiedene Bakterien der Darmflora und deren Stoffwechselprodukte reagiert. Das Junge Kolleg, das vom Bayerischen Staatsministerium für Wissenschaft und Kunst finanziert wird, unterstützt seine Forschung mit einem frei verwendbaren Stipendium in Höhe von 1.000 Euro monatlich für drei Jahre.

Wissenschaftlicher Dialog und fachübergreifender Austausch

Neben der finanziellen Förderung freut sich Maik Luu auf den wissenschaftlichen Dialog und den interdisziplinären Austausch, sowohl mit den Kollegiatinnen und Kollegiaten untereinander als auch mit den etablierten Mitgliedern der Akademie. „In meinem Fall geht es zum Beispiel um ethische Fragen, wie weit die Gentherapie gehen kann und darf, aber auch um den Zugang zur Therapie für eine größere Patientengruppe“, berichtet Maik Luu. Gesellschaftliche Themen sollen aus verschiedenen Perspektiven diskutiert werden. Außerdem sei er gespannt, wie es den anderen Kollegiatinnen und Kollegiaten auf ihrem Karriereweg geht. Welche Ängste und Sorgen haben sie? Wie führen sie ihre Teams? Gibt es ein Erfolgsgeheimnis? Mit Maik Luu wurden eine Chemikerin und ein Chemiker, eine Juristin und ein Theologe in das Junge Kolleg aufgenommen. Sie sind verpflichtet, pro Förderperiode einen Vortrag über ihr Forschungsprojekt zu halten, ein interdisziplinäres Kolloquium zu organisieren und Diskussionsabende zu aktuellen Themen zu veranstalten.

Die Stipendiatinnen und Stipendiaten sind für die Dauer der Förderung außerordentliche Mitglieder der Bayerischen Akademie der Wissenschaften und nehmen an den Sitzungen der Gelehrtengemeinschaft teil. Die Dauer der Mitgliedschaft im Jungen Kolleg beträgt in der Regel drei Jahre, kann aber um bis zu drei Jahre verlängert werden. Bei Berufung auf eine Professur oder Übernahme einer anderen unbefristeten Stelle endet die Mitgliedschaft vorzeitig. 

Maik Luu hat bereits eine Tenure-Track-Professur für Translationale Medizin. Bewährt er sich, wird die Juniorprofessur in eine unbefristete Lebenszeitprofessur umgewandelt. 

Allein die Möglichkeit, sich und seine Forschung in der Akademie vorzustellen, war für ihn eine große Ehre. Maik Luu: „Wer hätte gedacht, dass der kleine Junge aus Eschweiler, dessen Eltern einst als Boatpeople nach Deutschland kamen, vor einer Jury aus arrivierten Gelehrten sprechen darf und dann auch noch aufgenommen wird. Das ist ein großer Erfolg für mich persönlich, aber auch für mein Team. Es zeigt, dass wir mit unserer Forschung auf dem richtigen Weg sind.“

Hier geht es Pressemeldung der BAdW.
Hier geht es zur Pressemeldung anlässlich der Juniorprofessur von Dr. Maik Luu.
Hier geht es zur jüngsten Pressemeldung anlässlich des Emerging Investigators EHA-EBMT Joint Fellowship Awards in the Field of Cell Therapy and Immunotherapy.
 

Text: KL / Wissenschaftskommunikation

Würzburg. Das Multiple Myelom ist nach der Leukämie die zweithäufigste Blutkrebserkrankung, bei der verschiedene bösartige Tumorherde im Knochenmark entstehen. In Deutschland erkranken jährlich etwa 7.000 Menschen an dieser Krebsform, die bislang nicht dauerhaft geheilt werden kann. Durch neue Therapiemöglichkeiten hat sich die Prognose für viele Patientinnen und Patienten verbessert. Bei einem Hochrisiko-MM (HR-MM) schreitet die Erkrankung jedoch schneller voran und die Überlebenschancen sind trotz moderner Behandlungsmethoden deutlich schlechter. Umso wichtiger ist eine frühe und genaue Risikoeinschätzung. Denn klinische Studien konnten zeigen, dass eine risikoadaptierte Therapie die Prognose verbessern kann.

Klinische und genetische Hochrisikomerkmale beim Multiplen Myelom

Es gibt klinische Hochrisikomerkmale wie die extramedulläre Erkrankung oder die Plasmazellleukämie, wenn sich die Myelomzellen außerhalb des Knochenmarks ausbreiten oder im Blut zirkulieren. Darüber hinaus gibt es genetische Faktoren, die auf ein hohes Risiko hinweisen. Um Veränderungen im Erbgut der Krebszelle zu erkennen, darunter die Chromosomenveränderungen del(17p), t(4;14) und +1q21, wird die zytogenetische Analyse mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) eingesetzt. Zusätzlich kann eine Genexpressionsanalyse tiefere biologische Einblicke in die Erkrankung geben. Der SKY92-Biomarker besteht aus 92 Genen, deren Aktivität in bösartigen Myelom-Plasmazellen die Aggressivität des Myeloms bestimmen. 

FISH und SKY92: Zwei Methoden zur Risikoeinschätzung kombiniert

Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Kortüm, Inhaber des Lehrstuhls für Translationale Myelomforschung am Uniklinikum Würzburg (UKW), kombinierte in ihrer in der Fachzeitschrift HemaSpere publizierten Studie die diagnostischen Methoden FISH und SKY92 und analysierte, wie effektiv diese Kombination im klinischen Alltag ist, um Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko zu identifizieren. Dazu untersuchten sie das Knochenmark von 258 Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom, davon 109 mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM) und 149 mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (RRMM). 

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von FISH und SKY92 eine genauere Risikoeinschätzung ermöglicht. SKY92 hilft bei der Identifizierung von Hochrisikoerkrankungen, die mit FISH nicht erkannt werden, sowie bei der Identifizierung von Patienten mit Ultra-Hochrisiko-Merkmalen“, sagt Dr. Xiang Zhou, Assistenzarzt an der Medizinischen Klinik II des UKW unter der Leitung von Prof. Dr. Hermann Einsele und Erstautor der Studie. 

„Unsere Erkenntnisse könnten in Zukunft dazu beitragen, die Behandlung besser auf das individuelle Risiko abzustimmen“, ergänzt Martin Kortüm. „Wenn wir ein erhöhtes Risiko frühzeitig kennen, könnten wir zum Beispiel aggressivere Therapien früher einsetzen oder neue Behandlungsansätze in Studien testen.“

Das Myelomzentrum am UKW ist eines der europaweit führenden Zentren für die Behandlung des Multiplen Myeloms und derzeit der einzige Anbieter des innovativen SKY92-Tests in Deutschland. „Die Anwendung ist allerdings noch experimentell“, erklärt Martin Kortüm. „Wir planen aber weitere Schritte, um unseren Patientinnen und Patienten diesen Test auch in der Regelversorgung anbieten zu können.“

www.ukw.de/myelomzentrum

Text: KL / Wissenschaftskommunikation

Publikation: 
Xiang Zhou, Annika Hofmann, Benedict Engel, Cornelia Vogt, Silvia Nerreter, Yoko Tamamushi, Friederike Schmitt, Maria Leberzammer, Emilia Stanojkovska, Marietta Truger, Xianghui Xiao, Christine Riedhammer, Maximilian J Steinhardt, Mara John, Julia Mersi, Seungbin Han, Umair Munawar, Johannes M Waldschmidt, Claudia Haferlach, Hermann Einsele, Leo Rasche, K Martin Kortüm. Combining SKY92 gene expression profiling and FISH (according to R2-ISS) defines ultra-high-risk Multiple Myeloma. Hemasphere. 2025 Jan 23;9(1):e70078. doi: 10.1002/hem3.70078. PMID: 39850647; PMCID: PMC11754766.