Würzburg. Paragangliome sind Stresshormonproduzierende Tumore, die im Bauch-, Brust, und Kopf-Hals-Bereich auftreten können. Wenn sie in der Nebenniere entstehen, werden sie Phäochromozytome genannt. Die Tumore sind selten, meist gutartig und können gut behandelt werden. „Bei einem malignen, progredienten Phäochromozytom und Paragangliom hingegen, das durch Metastasen gekennzeichnet ist und jedes Jahr bei etwa 50 Personen in Deutschland neu diagnostiziert wird, überlebt nur jeder zweite Erkrankte die folgenden fünf Jahre. Das mittlere 5-Jahres-Überleben der Patientinnen und Patienten liegt bei 45 Prozent“, berichtet Prof. Dr. Martin Fassnacht, Leiter des Lehrstuhls Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW). 

Eine effektive Standardtherapie gab es bislang noch nicht. Doch die FIRST-MAPP-Studie (First International Randomised Study in MAlignant Progressive Phaeochromocytoma and Paraganglioma), die das UKW maßgeblich mitkoordiniert hat, liefert nun erstmals die Evidenz, dass der Multityrosinkinase-Inhibitor Sunitinib eine wichtige neue Therapieoption ist. Sunitinib blockiert mehrere molekulare Angriffspunkte, die am Wachstum und der Ausbreitung von verschiedenen Tumoren beteiligt sind. Die Auswertung der Studie, die von Prof. Dr. Eric Baudin vom französischen Institut Gustave Roussy gemeinsam mit Martin Fassnacht geleitet wurde, ist jetzt im renommierten Journal The Lancet erschienen. 

Nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Sunitinib oder Placebo zugewiesen

Insgesamt wurden in 15 Zentren aus vier europäischen Ländern über fast zehn Jahre hinweg 78 Personen mit metastasiertem Phäochromozytomen und Paragangliomen rekrutiert. Das Durchschnittsalter betrug 53 Jahre, 41 Prozent der Studienteilnehmenden war weiblich. Die Gruppenzuteilung erfolgte nach dem Zufallsprinzip. Insgesamt erhielten 39 Studienteilnehmende im Schnitt ein Jahr lang das Medikament Sunitib - 37,5 mg pro Tag. Weitere 39 Personen wurden im Schnitt vier Monate lang mit einem Scheinmedikament behandelt. Insgesamt hatten 59 % der Patientinnen und Patienten bereits eine Vorbehandlung erhalten. 

Sunitinib stellt die beste validierte therapeutische Option dar

Der primäre Endpunkt wurde erreicht, die Hypothese des Studienkonzepts bestätigt und Sunitinib als wirksam eingestuft: Die Rate der Patientinnen und Patienten, die nach zwölf Monaten noch lebten und frei von einer Progression waren, lag unter Sunitinib bei 36 % während sie in der Placebogruppe 19 % betrug. Das heißt, unter Sunitinib schritt bei 14 von 39 Studienteilnehmenden der Tumor nicht fort. Darüber hinaus blieb die Lebensqualität erhalten und die Intensität der Knochenschmerzen nahm ab. Auch die Toxizität von Sunitinib war überschaubar. 

"Die FIRST-MAPPP-Studie ist die erste randomisierte Studie bei Patientinnen und -Patienten mit malignem Phäochromozytom/Paragangliom und eine der wenigen dieser aufwendigen Studien generell im Bereich der extrem seltenen Krebsarten, die kürzlich durch eine jährliche Inzidenz von weniger als 1 pro Million definiert wurden. Sie liefert damit den höchsten Grad an Evidenz, der jemals erreicht wurde, um die antitumorale Rolle einer systemischen Behandlungsoption beim bösartigen Phäochromozytom/Paragangliom zu unterstützen, und verändert damit weltweit das therapeutische Vorgehen", fasst Martin Fassnacht zusammen. Fassnacht und das gesamte Team der Würzburger Endokrinologie sind stolz darauf, dass man diese langwierige Studie bei diesem ultraseltenen Tumor ohne Unterstützung von Pharmafirmen und nur mit öffentlichen Geldern nun erfolgreich abschließen konnte, um damit eine neue Standardtherapie zu etablieren. 

Finanzielle Unterstützung

Die FIRST-MAPPP-Studie wurde vom französischen Gesundheitsministerium, vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie mit einem Zuschuss aus dem Siebten Rahmenprogramm der EU finanziert. 

Publikation:

Sunitinib for metastatic progressive phaeochromocytomas and paragangliomas: results from FIRSTMAPPP, an academic, multicentre, international, randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Eric Baudin, Bernard Goichot, Alfredo Berruti, Julien Hadoux, Salma Moalla, Sandrine Laboureau, Svenja Nölting, Christelle de la Fouchardière, Tina Kienitz, Timo Deutschbein, Stefania Zovato, Laurence Amar, Magalie Haissaguerre, Henri Timmers, Patricia Niccoli, Antongiulio Faggiano, Moussa Angokai, Livia Lamartina, Florina Luca, Deborah Cosentini, Stefanie Hahner, Felix Beuschlein, Marie Attard, Matthieu Texier*, Martin Fassnacht*; on behalf of the ENDOCAN-COMETE and ENSAT Networks. The Lancet. February 22, 2024. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02554-0

128 junge Endokrinologinnen und Endokrinologen, Forschende und Studierende aus 22 Ländern nahmen an der dreitägigen EYES/YARE-Jahrestagung 2023 teil, die insgesamt sechs Plenary Lectures, neun spanende Vortragsthemen und zwei Postersitzungen sowie die Verleihung von elf Forschungspreisen und zwei Social Events beinhaltete.

„Die Fortbildungsveranstaltung deckte die neuesten Erkenntnisse aus den Bereichen Grundlagenforschung, translationale und klinische Endokrinologie ab und förderte einen reichen Austausch von Ideen und Perspektiven. Insgesamt bot die Tagung eine großartige Gelegenheit für die Vernetzung und Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen aus ganz Europa und der Welt“, resümiert Dr. Dr. med. Barbara Altieri, Endokrinologin am UKW und Vorsitzende des lokalen Organisationskomitees für EYES/YARE 2023. Diese Interaktionen seien von unschätzbarem Wert für die berufliche Entwicklung und den Wissensaustausch.

ESE Young Endocrinologists & Scientists (EYES) und Young Active Research in Endocrinology (YARE) sind die Nachwuchszweige der European Society of Endocrinology (ESE) und der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE). Die Jahrestagung bot prominente Hauptredner, darunter das YARE-Gründungsmitglied Prof. Martin Fassnacht (Deutschland) sowie Prof. Christ-Crain (Schweiz), Dr. Pedro Marques (Portugal), Prof. Lina Paschou (Griechenland) und Prof. Christoph Wanner (Deutschland), die ihr Fachwissen und ihre Einsichten zu verschiedenen Aspekten der Endokrinologie sowie zur Weiterbildung und Karriereentwicklung mitteilten. 

Neben dem akademischen Programm genossen die Teilnehmenden die schöne Stadt Würzburg, die das Gemeinschaftsgefühl unter den angehenden Endokrinologinnen und Endokrinologen förderte. „Die integrative Atmosphäre der Veranstaltung und der Fokus auf die Förderung junger Fachkräfte im Bereich der Endokrinologie machten sie zu einer wertvollen und unvergesslichen Erfahrung für alle Teilnehmenden“, blickt Dr. rer. nat. Laura-Sophie Landwehr zurück, Co-Vorsitzende des Organisationsausschusses. 

Die EYES/YARE-Jahrestagung wurde vom European Accreditation Council for Continuing Medical Education (EACCME®) und der Bayerischen Ärztekammer mit 16 europäischen CME (ECMEC®s) bzw. 12 CME-Punkten akkreditiert.

EYES_YARE 2023 Local Organising Committee

Barbara Altieri, LOC chair
Laura-Sophie Landwehr, LOC co-Chair
Irina Chifu
Mario Detomas
Ulrich Dischinger
Carmina Teresa Fuß
Karen Gronemeyer
Otilia Kimpel
Lydia Kürzinger
Simon Kloock
Hanna Remde
Marc P. Schauer
Johanna Werner

Nachdem Martin Fassnacht und Massimo Terzolo im Jahr 2007 im New England Journal of Medicine die grundsätzliche Wirksamkeit von Mitotane beim Nebennierenkarzinom zeigen konnten, hatte sich das Medikament weltweit als Standardtherapie zur Rückfallprophylaxe nach der chirurgischen Entfernung des Tumors etabliert, unabhängig von damals noch unbekannten Risikofaktoren. Mitotane hemmt die Zellteilung in der Nebennierenrinde und wirkt so dem Tumorwachstum entgegen. Das Risiko, dass die Erkrankung nach der Operation wieder auftrat, war in der Kontrollstudiengruppe, die kein Mitotane erhielt, dreimal so hoch wie in der Mitotane-Gruppe. Und das Risiko, an der Erkrankung zu sterben, wurde durch die Therapie nahezu halbiert. Das deutsch-italienische Team hatte neue Standards gesetzt bei der Behandlung des sehr seltenen aber äußerst aggressiven Tumors.

Neue Erkenntnisse im The Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht

„Unsere Erkenntnisse von 2007 gelten immer noch, jedoch nur noch für Patientinnen und Patienten mit normalem oder hohem Rezidiv-Risiko“, erklärt Prof. Dr. Martin Fassnacht, Leiter des Lehrstuhls Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Würzburg. In einer neuen klinischen Studie, die im August 2023 im Journal The Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht wurde, hat er mit Massimo Terzolo und weiteren Mitarbeitenden herausgefunden, dass die Gabe von Mitotane nicht nötig ist, wenn die Patientinnen und Patienten drei Faktoren erfüllen. Erstens: Die Operation war komplett, sogenannte R0-Resektion. Zweitens: Das Tumorstadium war niedrig und es hatte noch keine Streuung stattgefunden. Drittens: Der Zellteilungsmarker Ki-67 liegt unter 10 Prozent. Wenn also das Risiko eines Rückfalls niedrig ist. 

ADIUVO zeigt keine Verbesserung bei niedrigem Rezidivrisiko 

ADIUVO ist die erste randomisierte Studie weltweit zur adjuvanten Therapie beim Nebennierenkarzinom überhaupt. Insgesamt wurden 91 Patientinnen und Patienten in 23 Zentren in sieben Ländern nach der operativen Entfernung ihres Nebennierenrindenkarzinoms und niedrigem bis mittlerem Rezidivrisiko (R0-Resektion, Stadium I-III, Ki67 ≤10%) nach dem Zufallsprinzip entweder zwei Jahre lang mit der oralen Einnahme von Mitotane behandelt oder "nur" mittels Bildgebung und Laborkontrollen überwacht. Die Wirksamkeit von Mitotane gegenüber der reinen Überwachung wurde anhand des rezidivfreien Überlebens (RFS für recurrence-free survival) bewertet. Die 5-Jahres-RFS-Rate betrug 79 % in der Mitotane-Gruppe und 75 % in der Überwachungsgruppe. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate unterschied sich statistisch nicht signifikant. Bei allen Studienteilnehmenden, die Mitotane erhielten, traten jedoch unerwünschte Ereignisse auf, acht Personen brachen die Behandlung ab. Eine Mitotane-Behandlung kann mit Übelkeit, Durchfall und Schwindel bis hin zu Sprechstörungen verbunden sein. Patientinnen und Patienten, die sich nicht randomisieren lassen wollten, wurden in einer prospektiven Nachbeobachtungsstudie nachverfolgt. Dies waren 95 Personen, von denen 42 mit und 53 ohne Mitotane betreut wurden. In dieser Parallelstudie bestätigte sich das Ergebnis der randomisierten Studie. 

Prognoseschema auf Grundlage von Tumorstadium, Resektionsstatus und Ki-67-Bewertung

Martin Fassnacht resümiert: „Die begleitende Therapie mit Mitotane ist bei Patientinnen und Patienten mit niedriggradigem, lokalisierten Nebennierenkarzinom, bei dem der Tumor noch nicht metastasiert hat und vollständig entfernt werden konnte, nicht indiziert, da ihre Prognosen relativ gut sind und eine Behandlung mit Mitotane keine statistisch signifikante Verbesserung der Rückfallrate zeigt, dafür jedoch mit Nebenwirkungen verbunden ist.“ Anders ausgedrückt: „Unsere Studie ist ein erster Schritt in Richtung personalisierte Medizin bei dieser seltenen Erkrankung. Sie zeigt, dass es möglich ist, mit einem einfachen und weithin verfügbaren Prognoseschema auf der Grundlage von Tumorstadium, Resektionsstatus und Ki-67-Bewertung, eine Untergruppe von Patientinnen und Patienten zu identifizieren, deren Prognose viel besser ist als erwartet und bei denen eine aktive Überwachung das angemessenste Konzept ist.“

Würzburger Endokrinologie hat internationale Therapiestandards entscheidend geprägt

Die Endokrinologie am Universitätsklinikum Würzburg gilt als internationales Referenzzentrum für die Diagnose, Behandlung und Erforschung des Nebennierenkarzinoms und ist weltweit aktuell das größte Zentrum. Die meist hochgradig bösartige Entartung der Hormondrüsen, die paarig auf den Nieren sitzen, stehen schon seit mehr als 20 Jahren im Fokus der Würzburger Endokrinologie. Von hier aus werden das Europäische Nebennierentumornetzwerk ENSAT und die Deutsche Studiengruppe Nebennierenkarzinom koordiniert. „Mit unseren zahlreichen grundlagenwissenschaftlichen, translationalen und klinischen Studien haben wir in Würzburg mit einem großen interdisziplinären Team maßgeblich dazu beigetragen, die weltweite Diagnostik und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit einem Nebennierenkarzinom zu verbessern“, bringt es Martin Fassnacht auf den Punkt. 

Schon die Diagnose sei schwierig, da das Nebennierenkarzinom sehr selten ist und anfänglich keine Symptome verursacht. Daher wird es oft erst im fortgeschrittenem Stadium entdeckt. In Deutschland gibt es schätzungsweise jedes Jahr etwa 80 bis 120 Neuerkrankungen. Je nach Art des Tumors kann operiert werden, im fortgeschrittenen Stadium sind zusätzlich eine Chemotherapie oder Bestrahlungen nötig. Bislang war es üblich, alle Patientinnen und Patienten, unabhängig vom Tumorstadium, nach der Operation zusätzlich medikamentös zu behandeln. Derzeit ist Mitotane das einzige zugelassene Medikament beim Nebennierenkarzinom. Am Uniklinikum Würzburg laufen klinische Studien zu weiteren Medikamenten und Therapien. 

Publikation:
Massimo Terzolo*, Martin Fassnacht*, Paola Perotti, Rossella Libé, Darko Kastelan, André Lacroix, Wiebke Arlt, Harm Reinout Haak, Paola Loli, Bénédicte Decoudier, Helene Lasolle, Marcus Quinkler, Magalie Haissaguerre, Olivier Chabre, Philippe Caron, Antonio Stigliano, Roberta Giordano, Maria Chiara Zatelli, Irina Bancos, Maria Candida Barisson Villares Fragoso, Letizia Canu, Michaela Luconi, Soraya Puglisi, Vittoria Basile, Giuseppe Reimondo, Matthias Kroiss, Felix Megerle, Stefanie Hahner, Otilia Kimpel, Tina Dusek, Svenja Nölting, Isabelle Bourdeau, Vasileios Chortis, Madeleine Hester Ettaieb, Deborah Cosentini, Salvatore Grisanti, Eric Baudin, Paola Berchialla, Francesca Bovis, Maria Pia Sormani, Paolo Bruzzi, Felix Beuschlein, Jerome Bertherat, Alfredo Berruti,
Adjuvant mitotane versus surveillance in low-grade, localised adrenocortical carcinoma (ADIUVO): an international, multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial and observational study,
The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2023, ISSN 2213-8587, doi.org/10.1016/S2213-8587(23)00193-6.